In silico дослідження піримідинарилтелуридів, як потенційних інгібіторів Plasmodium falciparum

Abstract

Малярійні плазмодії стають все більш стійкими до наявних протималярійних препаратів, що становить серйозну загрозу для успішного її лікування. Раніше було показано, що сполуки з екзоциклічним арилтелуровим фрагментом проявляють інгібуючу здатність до Plasmodium falciparum. В даному дослідженні проведено оцінку інгібування конденсованих піримідинарилтелуридів щодо фальципаїну-2 (FP-2), як однієї з найбільш важливих малярійних терапевтичних мішеней в боротьбі з малярією. Серед досліджуваних телуридів виявлено, що 2-(((4-метоксифеніл)теланіл)метил)-2,3-дигідро-5H-тіазоло[2,3-b]хіназолін-5-он утворює найбільш стабільний білково-лігандний комплекс із рецептором 2GHU. Енергія зв'язування ліганду з рецептором та концентрація інгібування становлять -6.18 ккал/моль та 29.74 uM відповідно. Амінокислоти рецептора з якими зв'язується ліганд: HIS27, ASP23, TYR199, LYS184, ALA21. Для комплексу фальципаїну-2 з даним тіазолохіназолінарилтелуртрихлоридом проведено також дослідження молекулярної динаміки протягом 100 нс, яке показало, що комплекс є стабільним і слугувало додатковим підтвердженням цінності та перспективності сполуки 1. Слід зазначити, що тестована речовина проявляє більшу інгібуючу здатність до Plasmodium falciparum на відміну від таких протималярійних препаратів, як мефлохін, примаквін та хлорохін і може бути оцінений in vitro на протималярійну активність

Malarial plasmodia are increasingly developing resistance to existing antimalarial drugs, posing a serious threat to successful treatment. Previous studies have demonstrated the inhibitory activity of compounds containing an exocyclic aryltellurium fragment against Plasmodium falciparum. This research focused on evaluating the inhibitory potential of fused pyrimidinaryl tellurides against falcipain-2 (FP-2), a crucial therapeutic target in the fight against malaria. Among the tested tellurides, 2-(((4-methoxyphenyl)thelanyl)methyl)-2,3-dihydro-5H-thiazolo[2,3-b]quinazolin-5-one demonstrated the most stable protein-ligand complex with the receptor 2GHU. The ligand exhibited a binding energy of -6.18 kcal/mol and an inhibition concentration of 29.74 μM. Notably, the ligand interacted with specific amino acids of the receptor, including HIS27, ASP23, TYR199, LYS184, and ALA21. Additionally, a 100 ns molecular dynamics study confirmed the stability of the falcipain-2 complex with this thiazoloquinazolinaryltellurtrichloride, further supporting the potential of compound 1. Importantly, the tested substance exhibited superior inhibitory capability against Plasmodium falciparum compared to antimalarial drugs such as mefloquine, primaquine, and chloroquine, making it a candidate for in vitro evaluation of antimalarial activity