Метформін-чутливий іон-селективний електрод

Abstract

Метформін у його протонованій формі як метформіну гідрохлорид використовується у всьому світі як передовий протидіабетичний препарат для діабету другого типу. Гіпер-інсулінемія та інсулінорезистентність клітин є основними причинами цього захворювання. Для пацієнтів з цукровим діабетом метформіну гідрохлорид (MET) діє, покращуючи чутливість клітин до інсуліну. Показано, що метформін із метиловим оранжевим (МО) утворює іонний асоціат (ІА), який можна виділити у твердому вигляді, та придатний для створення пластифікованих мембранних метформін-чутливих іон-селективних. Методом молекулярного моделювання обґрунтовано енергоефективність формування ІА. Молекулярне моделювання систем «МО- + МЕТ+» та пов’язані з ним розрахунки проводили в базисі РМ3 для різноманітних вихідних варіантів розташування протиіонів відносно один одного (процедура «single point»). Геометричну оптимізацію іонів проводили методом молекулярної механіки MM+. Стандартну ентальпію (-H0) утворення іонів та асоціату «МЕТ+ + МО-» визначали напівемпіричним методом PM3. Різниця в енергії утворення іонного асоціату і сум енергій утворення його компонентів дорівнює 258 кДж/моль. Отже, процес утворення ІА є термодинамічно вигідним. Здійснено моделювання та оптимізація складу мембран. Результати дослідження впливу природи пластифікаторів на електроаналітичні властивості розроблених МЕТ-чутливих електродів, свідчать про те, що кращим пластифікатором для системи є ТКФ або ДНФ. Для цих розчинників добуток величини діелектричної проникності та полярності Роршнайдера (ε × ПР) становлять 123,5 та 175 відповідно. Для пластифікаторів, які виявилися менш ефективними (ДБФ і ДЕФ), ці величини становлять 235,6 та 326, відповідно. Для мембран з однаковим вмістом пластифікатора одного гомологічного ряду (ДЕФ, ДБФ, ДОФ, ДНФ) крутизна електродної функції зменшується із зростанням діелектричної проникності розчинника-пластифікатора. Показано, що робочий інтервал рН електрода від 2 до 11. Дрейф потенціалу не перевищує 1-3 мВ/добу. Стабільні значення електродних потенціалів установлюються за 5-15 с. Стабільність величини електроаналітичних характеристик оптимізованих мембран прослідковується не менше трьох місяців. Розроблені сенсори проявляють задовільну селективність по відношенню до цілої низки речовин та іонів. Визначенню МЕТ не заважають 300-1000 кратні кількості глюкози, крохмалю, полівінілового спирту, іонів Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Ba2+ та ін. Це, в свою чергу, дає можливість практичного використання розроблених МЕТ-чутливих електродів у різних об’єктах. Розроблена методика потенціометричного визначення метформіну, яка апробована при його визначенні у лікарських формах.

Metformin in its protonated form as metformin hydrochloride is used worldwide as an advanced antidiabetic drug for type 2 diabetes. Hyperinsulinemia and insulin resistance of cells are the main causes of this disease. For patients with diabetes, metformin hydrochloride (MET) works by improving cell sensitivity to insulin. It has been shown that metformin with methyl orange (MO) forms an ionic associate that can be isolated in solid form and is suitable for the creation of plasticized membrane potentiometric metformin-sensitive sensors. The energy efficiency of IA formation is substantiated by the method of mathematical modeling. Molecular modeling of MO- + MET+ systems and related calculations were performed using the PM3 method for various initial variants of counter ion relative to each other (single point procedure). Geometric optimization of ions was performed by the method of molecular mechanics MM+. The standard enthalpy (-H0) of ion formation and the association “MET+ + MO-” was determined by the semi-empirical method PM3. The difference in the energy of formation of the ionic associate and the sum of the energies of formation of its components is 258 kJ/mol. Therefore, the process of IA formation is thermodynamically advantageous. Modeling and optimization of membrane composition is carried out. The results of the study of the influence of the nature of plasticizers on the electroanalytical properties of the developed sensors indicate that the best plasticizer for the system is TCP or DNF. For these solvents, the product of the dielectric constant and Rohrschneider polarity (2 × PR) is 123.5 and 175, respectively. For plasticizers that were less effective (DBF and DEF), these values are 235.6 and 326 respectively. For membranes with the same content of plasticizer of one homologous series (DEF, DBF, DOF, DNF), the slope of the Nernst function decreases with increasing dielectric constant of the plasticizer solvent. It is shown that the working pH range of the electrode is from 2 to 11. The drift potential does not exceed 1-3 mV/day. Stable values of electrode potentials are set for 5-15 s. The stability of the electroanalytical characteristics of the optimized membranes can be traced for at least three months. The developed sensors show satisfactory selectivity in relation to a number of substances and ions. The 300-1000 amount of glucose, starch, polyvinyl alcohol, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Ba2+ ions do not interfere with MET determination. This, in turn, allows the practical use of developed MET-sensitive sensors in a variety of objects. A method of potentiometric determination of metformin has been developed, which has been tested in its determination in dosage forms.